环状RNA(CircRNAs)在不同疾病中发挥重要作用。外泌体是细胞间通讯的重要中间体。虽然两者在癌症中都有广泛的报道，但外泌体衍生的CircRNA的研究却很少。

2022年1月12日，复旦大学姜昊文团队在Molecular Therapy （IF=11）在线发表题为“Exosome derived circTRPS1 promotes malignant phenotype and CD8+ Tcell exhaustion in bladder cancer microenvironment through modulating reactive oxygen species equilibrium via GLS1 mediated glutamine metabolism alteration”的研究论文，该研究通过高通量测序鉴定了膀胱癌(BCA)组织和外泌体中差异表达的CircRNA。该研究发现外泌体来源的hsa_CIRC_0085361(CircTRPS1)与BCA细胞的侵袭性表型相关。

代谢组学和RNA序列分析(RNA-seq)证实GLS1介导的谷氨酰胺代谢参与了CircTRPS1介导的细胞表型改变。此外，敲低CircTRPS1的BCA细胞衍生的外泌体，与CD8+T细胞共培养，能够防止CD8+T细胞耗竭，抑制BCA细胞的恶性表型。总之，BCA细胞外泌体来源的CircTRPS1通过CircTRPS1/miR141-3p/GLS1轴调节细胞内活性氧(ROS)平衡和CD8+T细胞的耗竭。这项研究工作可能为BCA提供一个潜在的生物标志物和治疗靶点。

膀胱癌(BCA)是世界上最常见的泌尿系恶性肿瘤，每年导致17980例与肿瘤相关的死亡。尽管在诊断和治疗方面取得了一些进展，但由于膀胱癌易迅速复发和远处转移，其5年的总体生存预后仍然是不利的。因此，深入研究BCA发生发展和肿瘤发生的潜在分子机制，将为BCA提供有前途的策略和生物标志物。

外泌体是30-150 nm的小囊泡，从不同类型的细胞(包括癌细胞)传递到细胞外微环境中。越来越多的证据表明，癌细胞来源的外泌体通过转移肿瘤形成分子，包括非编码的RNA和蛋白质，参与肿瘤-间质的串扰，从而参与促进致癌表型、免疫逃逸和化疗耐药。环状RNA(CircRNA)广泛存在于组织中，并且非常稳定。

大多数CircRNA通过调节BCA中的竞争内源RNA(ceRNA)网络来执行生物学功能，这意味着它们作为microRNA(miRNA)海绵工作，并调节下游基因的表达。肿瘤来源的外泌体中富含CircRNA，这对细胞间的交流非常重要。BCA细胞分泌的外泌体可能会将相对的CircRNA运送到宿主细胞以改变基因表达。外泌体CircRNA在BCA患者血液或尿液中稳定存在，有可能成为临床上很有前途的生物标志物。迫切需要发现新的与BCA相关的外泌体CircRNAs，并阐明其在BCA生长和转移恶性表型中的分子机制。

异常的代谢重编程代表了癌细胞在缺乏营养的微环境中维持增殖所需的恶性特征。谷氨酰胺代谢通过谷胱甘肽(GSH)保护癌细胞免受活性氧(ROS)介导的氧化损伤。谷胱甘肽是细胞内的主要抗氧化剂，在三羧酸(TCA)循环中除了产生能量和合成大分子外，还通过谷胱甘肽(GSH)的产生来保护癌细胞。敲除谷氨酰胺代谢的关键酶:谷氨酰胺酶(GLS)抑制了GSH的产生，导致ROS积累，这对代谢激活的癌细胞是致命的。

除了癌细胞外，GLS介导的谷氨酰胺代谢影响肿瘤微环境(TMEs)中多种细胞类型的活性，包括免疫细胞群、癌症相关成纤维细胞(CAFs)和内皮细胞。CD8+ T细胞作为多种免疫相关调节过程的主要执行者，在包括BCA在内的多种恶性肿瘤中，肿瘤病灶的浸润与较好的预后相关。参与谷氨酰胺穿梭和ROS平衡的途径在T细胞功能动力学中有不同的作用，并作为肿瘤免疫逃避的重要机制。然而，在BCA微环境中，外泌体衍生的CircRNA与通过谷氨酰胺代谢介导的CD8+ T细胞的浸润和功能状态之间的深层关系仍在很大程度上未知。

在这项研究中，通过高通量测序，该研究发现hsa_circ_0085361 (circTRPS1)是BCA肿瘤和尿液/血清来源外泌体中上调最显著的CircRNA之一。代谢组学和RNA测序分析证实GLS1介导的谷氨酰胺代谢主要通过调节细胞内ROS平衡参与TRPS1诱导的BCA的促癌表型。来源于敲低circTRPS1 的BCA细胞的外泌体，阻止CD8+ T细胞进入衰竭状态，抑制BCA细胞体内外的恶性表型。

外泌体来源的circTRPS1在BCa肿瘤微环境中的示意图

总之，该研究为未来基于外泌体衍生CircRNA的BCA治疗提供了一种潜在的干预策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.01.022